A partir de 1213 São Francisco começa a "incrementar" mais a sua pregação fora da Itália. Havia tentado ir em 1211 à Síria, mas não conseguira. Então, em 1213 tenta ir em missão ao Marrocos, mas só chega até a Espanha, pois fica gravemente doente e precisa retornar à Itália.Mas, em maio de 1217, quando acontece a primeira reunião geral (chama-se Capítulo Geral) dos frades, em Pentecostes e na Porciúcula, os frades partem em missão paraoutros Países, como Síria e França.Na Solenidade de Pentecostes de 1219, durante um Capítulo Geral ainda maior chamado de Capítulo das Esteiras -porque os frades dormiram em esteiras ao ar livre, pois eram em grande número – o qual se realizou também na pequena Igreja da Porciúncula, os frades decidem partir para mais longe, como Alemanha, Hungria, além da Espanha Marrocos e França

Os frades que se dirigiram para o Marrocos foram martirizados e posteriormente canonizados como os primeiros mártires (protomártires) dos franciscanos. Sabendo desse martírio, Santo Antônio, que era cônego regular da Ordem de Santo Agostinho em Coimbra (Portugal), desejou se tornar franciscano. Antônio, cujo nome de batismo era Fernando, tinha recebido os frades no seu convento em Coimbra, quando eles alegremente se dirigiam ao Marrocos.

Ficou, então, sabendo de sua missão entre os "infiéis" e percebeu o entusiasmo que tinham em pregar-lhes o Evangelho. Esta alegria contagiante o tocou profundamente. Mas sua emoção foi ainda maior ao saber, tempos depois, que eles tinham sido martirizados por causa da pregação do Evangelho. Por este motivo, abandonou a sua Ordem religiosa e pediu para ser aceito entre os frades menores. Ele se tornará um grande pregador, conhecido depois de sua morte como "língua de ouro".

Após canonizado passará a ser o santo mais conhecido da Igreja Católica: Santo Antônio de Lisboa (ou de Pádua). Santa Clara também fica sabendo do martírio dos frades e igualmente deseja partir em missão e morrer pelo Evangelho, mas não chegou a partir. Já no final de 1219 São Francisco decidiu ir ao acampamento do Sultão do Egito.

Ao chegar, foi preso pelos seus guardas, ofendido e açoitado. Depois, conseguiu ser bem recebidopelo Sultão, o qual procurou reverenciá-lo e dar-lhe muitos presentes. Mas, Francisco não dava importância a honrarias e dádivas materiais. Isto fez com que oSultão ficasse muito admirado. Por isso, passou a se comover e a ouvir de muito boa vontade tudo o que São Francisco dizia, mas não se converteu ao cristianismo.

Nesta viagem Francisco contraiu uma grave doença nos olhos, que o acompanhou até a sua morte. Devido a várias guerras que estouraram nesta região, São Francisco precisou voltar contrariado à Itália em 1220.